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ESTRADIOLO - tablet estradiolo Cardinal Health ESTRADIOLO compresse, USP 0,5 mg, 1 mg e 2 mg ESTROGENI aumentano il rischio di cancro endometriale Chiudi sorveglianza clinica di tutte le donne che assumono estrogeni è importante. misure diagnostiche adeguate, tra cui prelievo endometriale, quando indicato, dovrebbero essere intraprese per escludere malignità in tutti i casi di non diagnosticata sanguinamento vaginale anormale persistente o ricorrente. Non ci sono prove che l'uso di & quot; naturale & quot; risultati estrogeni in un diverso profilo di rischio endometriale di & quot; sintetico & quot; estrogeni a dosi di estrogeni equivalenti (cfr AVVERTENZE: neoplasie maligne: cancro dell'endometrio). CARDIOVASCOLARE e altri rischi Estrogeni con o senza progestinici non devono essere utilizzati per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (vedi AVVERTENZE: disturbi cardiovascolari). Health Initiative (WHI) studio delle Donne riportato un aumento dei rischi di infarto miocardico, ictus, cancro al seno invasivo, embolia polmonare e trombosi venosa profonda nelle donne in post-menopausa (50 e 79 anni di età) durante 5 anni di trattamento con estrogeni coniugati orali (CE 0,625 mg) in combinazione con medrossiprogesterone acetato (MPA 2,5 mg) rispetto al placebo (vedere FARMACOLOGIA cLINICA: studi clinici). L'iniziativa della Salute delle Donne Memory Study (CAPRICCI), un sottostudio di WHI, ha riportato un aumento del rischio di sviluppare la probabile demenza nelle donne in postmenopausa 65 anni di età o più anziani durante i 4 anni di trattamento con estrogeni coniugati orali più medrossiprogesterone acetato rispetto al placebo. Non è noto se questa constatazione vale per giovani donne in postmenopausa o per le donne che assumono estrogeni da soli terapia (vedere FARMACOLOGIA CLINICA: studi clinici). Altre dosi di estrogeni coniugati orali con medrossiprogesterone acetato, e altre combinazioni e forme di dosaggio di estrogeni e progestinici non sono stati studiati negli studi clinici WHI e, in mancanza di dati comparabili, tali rischi dovrebbero essere considerate simili. A causa di questi rischi, estrogeni con o senza progestinici devono essere prescritti alle basse dosi efficaci e per il minor tempo coerente con gli obiettivi di trattamento e rischi per ciascuna donna. DESCRIZIONE compresse estradiolo, USP per la somministrazione orale contiene 0,5 mg, 1 mg o 2 mg di estradiolo micronizzato per compressa. Estradiolo (17β-estradiolo) è un bianco, solido cristallino, chimicamente descritto come Estra-1,3,5 (10) - triene-3,17β-diol. Ha una formula molecolare di C 18 H 24 O 2 ed il peso molecolare di 272,39. La formula di struttura è: Inoltre, ogni compressa contiene i seguenti eccipienti: lattosio anidro, biossido di silicio colloidale, crospovidone, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e sodio lauril solfato. La compressa 1 mg contiene anche FD & amp; C Red No. 40 in alluminio Lago e la tavoletta 2 mg contiene anche FD & amp; C blu n ° 1 in alluminio Lake. FARMACOLOGIA CLINICA estrogeni endogeni sono in gran parte responsabile per lo sviluppo e la manutenzione del sistema riproduttivo femminile e caratteri sessuali secondari. Sebbene esistano estrogeni circolanti in un equilibrio dinamico di interconversione metaboliche, estradiolo è il principale estrogeno umano intracellulare ed è sostanzialmente più potente di suoi metaboliti, estrone e estriolo a livello dei recettori. La fonte primaria di estrogeni nel ciclo normale donne adulte è il follicolo ovarico, che secerne 70 mcg a 500 mcg di estradiolo giorno, a seconda della fase del ciclo mestruale. Dopo la menopausa, gli estrogeni endogeni più è prodotto dalla conversione di androstenedione, secreto dalla corteccia surrenale, di estrone da tessuti periferici. Così, estrone e il solfato coniugato modulo, estrone solfato, sono i più abbondanti estrogeni circolanti nelle donne in postmenopausa. Estrogeni agiscono attraverso il legame a recettori nucleari nei tessuti estrogeno-reattiva. Fino ad oggi, sono stati identificati due recettori per gli estrogeni. Questi variano in proporzione da tessuto a tessuto. estrogeni circolanti modulano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine, ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH), attraverso un meccanismo di feedback negativo. Estrogeni agiscono per ridurre i livelli elevati di questi ormoni visto in donne in postmenopausa. farmacocinetica Distribuzione La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio degli ormoni sessuali. Estrogeni circolano nel sangue fortemente legato alle ormone sessuale globulina legante (SHBG) e all'albumina. Metabolismo estrogeni esogeni sono metabolizzati nello stesso modo come estrogeni endogeni. estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metabolici. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. Estradiolo viene convertito reversibilmente ad estrone, ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è il principale metabolita urinario. Estrogeni subiscono anche ricircolazione enteroepatica via solfato e glucuronide coniugazione nel fegato, la secrezione biliare di coniugati nell'intestino e l'idrolisi nell'intestino seguita da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, una parte significativa degli estrogeni circolanti esiste come coniugati solfati, soprattutto estrone solfato, che funge da serbatoio di circolazione per la formazione di estrogeni più attive. Escrezione Estradiolo, estrone ed estriolo sono escreti nelle urine insieme a glucuronide e suoi coniugati solfati. Popolazioni speciali Non esistono studi di farmacocinetica sono stati condotti in popolazioni speciali, inclusi i pazienti con insufficienza renale o epatica. Interazioni farmacologiche In vitro e in vivo hanno dimostrato che gli estrogeni sono metabolizzati parzialmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Pertanto, induttori o inibitori del CYP3A4 possono influenzare il metabolismo dei farmaci estrogeni. Induttori del CYP3A4, come San Giovanni preparati (Hypericum perforatum), fenobarbital, carbamazepina e rifampicina possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni, possono dare luogo a diminuzione degli effetti terapeutici e / o cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino. Inibitori di CYP3A4 come l'eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir e succo di pompelmo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e possono provocare effetti collaterali. Studi clinici osteoporosi La maggior parte degli studi prospettici di efficacia per questa indicazione sono state condotte in bianco donne in menopausa, senza stratificazione per altri fattori di rischio, e tendono a mostrare un effetto benefico universalmente sull'osso. I risultati di un 2 anni, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, studio dose-ranging hanno dimostrato che il trattamento con 0,5 mg di estradiolo al giorno per 23 giorni (di un ciclo di 28 giorni) previene la perdita di massa vertebrale ossea nelle donne in postmenopausa. Quando la terapia estrogenica è interrotto, la massa ossea diminuisce ad un tasso paragonabile al periodo post-menopausa immediata. Non ci sono prove che la terapia estrogenica sostitutiva ripristina la massa ossea a livelli pre-menopausa. Studi Initiative salute delle donne Health Initiative delle donne (WHI) ha arruolato un totale di 27.000 donne in postmenopausa prevalentemente sane per valutare i rischi ei benefici di entrambi l'uso di orali 0,625 mg di estrogeni coniugati (CE) al giorno da solo o l'uso di orali 0,625 mg di estrogeni coniugati più 2,5 mg medrossiprogesterone acetato (MPA) al giorno rispetto al placebo nella prevenzione di alcune malattie croniche. L'endpoint primario era l'incidenza di malattia coronarica (CHD) (infarto miocardico non fatale e morte per malattia coronarica), con carcinoma mammario invasivo come l'esito negativo primaria studiato. Un "indice globale" inclusa la prima insorgenza di malattia coronarica, il cancro al seno invasivo, ictus, embolia polmonare (EP), il cancro endometriale, cancro colorettale, frattura dell'anca o morte a causa di altre cause. Lo studio non ha valutato gli effetti della CE o CE / MPA sui sintomi della menopausa. Il / MPA sottostudio CE è stato interrotto precocemente a causa, secondo la regola di arresto predefinita, l'aumento del rischio di cancro al seno e di eventi cardiovascolari superato i benefici previsti incluse nel "indice globale." I risultati della / MPA sottostudio CE, che ha incluso 16.608 donne (età media di 63 anni, range 50-79; 83,9% Bianco, nero 6,5%, 5,5% ispanici), dopo un follow-up medio di 5,2 anni sono presentati nella tabella 1 qui di seguito: Tabella 1. E RELATIVA rischio assoluto visto nella CE / MPA sottostudio WHI * * Tratto da JAMA, 2002; 288: 321-333 † un sottoinsieme degli eventi è stato unito in un "indice globale", definita come la prima occorrenza di eventi coronarici, il cancro al seno invasivo, ictus, embolia polmonare, il cancro endometriale, il cancro del colon-retto, la frattura dell'anca o la morte a causa di altre cause ‡ fiducia nominale Intervalli non aggiustato per molteplici sguardi e confronti multipli & sect; comprende metastatico e cancro al seno non metastatico ad eccezione di in situ cancro al seno e para; non incluso nel Global Index Relativa CE Rischio / MPA vs placebo a 5,2 anni (95% CI ‡) Per quei risultati inclusi nel "indice globale", gli assoluti rischi in eccesso per 10.000 anni-donna nel gruppo trattato con CE / MPA sono stati più di sette eventi coronarici, più otto colpi, più otto PE e otto i tumori al seno più invasivi, mentre il riduzione del rischio assoluto per 10.000 anni-donna sono stati sei meno tumori colorettali e cinque meno fratture dell'anca. L'eccesso di rischio assoluto di eventi inclusi nel "indice globale" è stato il 19 per 10.000 anni-donna. Non c'è stata differenza tra i gruppi in termini di mortalità per qualsiasi causa (vedi CONFEZIONATI avvertenze. Avvertenze e Precauzioni). Memory Study Health Initiative delle donne L'iniziativa della Women Health Study Memory (CAPRICCI), un sottostudio di WHI, ha arruolato 4.532 pazienti prevalentemente sane in post-menopausa le donne di 65 anni di età e anziani (47% era di 65 anni a 69 anni, il 35% erano di 70 e 74 anni, e il 18% erano 75 anni di età ed oltre) per valutare gli effetti della CE / MPA (0,625 mg di estrogeni coniugati più 2,5 mg di medrossiprogesterone acetato) sull'incidenza di probabile demenza (end point primario) rispetto al placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni, 40 donne nel gruppo di estrogeni / progestinici (45 per 10.000 anni-donna) e 21 nel gruppo placebo (22 per 10.000 anni-donna) sono stati diagnosticati con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza nel gruppo terapia ormonale era 2,05 (IC 95%, 1,21-3,48) rispetto al placebo. Le differenze tra i gruppi è diventato evidente nel primo anno di trattamento. Non è noto se questi risultati si applicano alle donne in postmenopausa più giovani (vedere SCATOLA AVVERTENZE e AVVERTENZE: demenza). INDICAZIONI E USO compresse di estradiolo sono indicate nella: Il trattamento di moderata a sintomi vasomotori gravi associati alla menopausa. Il trattamento dei sintomi da moderati a gravi di atrofia vaginale e vulvare associati alla menopausa. Nel prescrivere esclusivamente per il trattamento dei sintomi della vulva e atrofia vaginale, prodotti vaginale topici devono essere considerati. Trattamento di ipoestrogenismo a causa di ipogonadismo, castrazione o insufficienza ovarica primaria. Il trattamento del cancro al seno (solo palliativo) di donne e uomini con malattia metastatica opportunamente selezionati. Trattamento del carcinoma androgeno-dipendente della prostata (per la palliazione solo). Prevenzione dell'osteoporosi. Quando si prescrive esclusivamente per la prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale, la terapia deve essere presa in considerazione solo per le donne a rischio significativo di osteoporosi e per i quali i farmaci non-estrogeno non sono considerato adeguato (vedi FARMACOLOGIA CLINICA: studi clinici). I pilastri per diminuire il rischio di osteoporosi postmenopausale sono il peso che porta esercizio, un adeguato apporto di calcio e vitamina D, e, quando necessario, la terapia farmacologica. Le donne in postmenopausa richiedono una media di 1500 mg / die di calcio elementare. Pertanto, quando non è controindicata, la supplementazione di calcio può essere utile per le donne con assunzione con la dieta non ottimale. Supplementazione di vitamina D di 400 a 800 UI / die può anche essere richiesto per garantire un adeguato apporto giornaliero nelle donne in postmenopausa. CONTROINDICAZIONI Estrogeni non devono essere utilizzati in individui con una delle seguenti condizioni: anormale sanguinamento genitale non diagnosticato. Conosciuto, sospettato o storia di cancro al seno se non in pazienti adeguatamente selezionati in trattamento per la malattia metastatica. Nota o sospetta neoplasia estrogeno-dipendente. Attivo trombosi venosa profonda, embolia polmonare o storia di queste condizioni. malattie in atto o recente (ad esempio, nel corso dell'ultimo anno) tromboembolica arteriosa (ad esempio ictus, infarto del miocardio). disfunzione epatica o malattie. compresse di estradiolo non deve essere usato nei pazienti con ipersensibilità nota ai suoi ingredienti. Nota o sospetta gravidanza. Non vi è alcuna indicazione per estradiolo in gravidanza. Sembra che ci sia poco o nessun aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno utilizzato estrogeni e progestinici di contraccettivi orali inavvertitamente durante la gravidanza iniziale (vedi PRECAUZIONI). AVVERTENZE 1. Disturbi cardiovascolari Estrogeni e terapia estrogenica / progestinici è stata associata ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari, come l'infarto del miocardio e ictus, così come trombosi venosa ed embolia polmonare (tromboembolia venosa o TEV). Qualora uno qualsiasi di questi si verificano o essere sospettato, gli estrogeni deve essere interrotta immediatamente. I fattori di rischio per la malattia arteriosa vascolare (ad esempio ipertensione, diabete mellito, l'uso del tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e / o tromboembolismo venoso (ad esempio storia personale o una storia familiare di TEV, l'obesità e il lupus eritematoso sistemico) devono essere gestiti in modo adeguato. un. Coronarica malattie cardiache e ictus: Nello studio delle donne Health Initiative (WHI), un aumento del numero di infarti del miocardio e ictus è stata osservata nelle donne che ricevono CE rispetto al placebo. Queste osservazioni sono preliminari, e lo studio sta continuando (vedi FARMACOLOGIA CLINICA: studi clinici). Nella / MPA sottostudio CE del WHI, un aumento del rischio di malattia coronarica (CHD) eventi (definiti come infarto miocardico non fatale e la morte CHD) è stato osservato nelle donne che ricevono CE / MPA rispetto alle donne del gruppo placebo (37 vs 30 per 10.000 donne-anni). L'aumento del rischio è stato osservato in un anno e persisteva. Nello stesso sottostudio del WHI, un aumento del rischio di ictus è stata osservata nelle donne che ricevono CE / MPA rispetto alle donne trattate con placebo (29 vs 21 per 10.000 anni-donna). L'aumento del rischio è stato osservato dopo il primo anno e persisteva. Nelle donne in post-menopausa con cardiopatia documentata (n = 2.763, età media 66,7 anni), uno studio clinico controllato di prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (Heart e sostituzione estrogeni / progestina di studio; lei) di trattamento con CE / MPA (0,625 mg / 2,5 mg per giorno) ha dimostrato alcun beneficio cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4,1 anni, il trattamento con CE / MPA non ha ridotto il tasso globale di eventi coronarici in donne in postmenopausa con malattia coronarica stabilito. Ci sono stati altri eventi coronarici nel / gruppo MPA-trattato CE rispetto al gruppo placebo, nell'anno 1, ma non durante gli anni successivi. Duemila trecentoventi una delle donne dello studio HERS originale accettato di partecipare ad un estensione in aperto di lei, LEI II. follow-up medio tra le sue II è stato un ulteriore 2,7 anni, per un totale di 6,8 anni complessivi. I tassi di eventi coronarici sono stati paragonabili tra le donne nel / gruppo MPA CE e il gruppo placebo tra le sue, HERS II e in generale. Le grandi dosi di estrogeni (estrogeni 5 mg coniugati al giorno), paragonabili a quelli utilizzati per il trattamento del cancro della prostata e della mammella, sono stati esposti in un ampio studio clinico prospettico negli uomini per aumentare il rischio di infarto miocardico non fatale, embolia polmonare e tromboflebite . b. Tromboembolismo venoso (TEV): Nello studio delle donne Health Initiative (WHI), un aumento del TEV è stato osservato nelle donne che ricevono CE rispetto al placebo. Queste osservazioni sono preliminari, e lo studio sta continuando (vedi FARMACOLOGIA CLINICA: studi clinici). Nella / MPA sottostudio CE del WHI, a 2 volte maggiore tasso di TEV, comprese trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, è stato osservato nelle donne che ricevono CE / MPA rispetto alle donne trattate con placebo. Il tasso di TEV è stata del 34 per 10.000 anni-donna nel gruppo CE / MPA rispetto al 16 per 10.000 anni-donna nel gruppo placebo. è stato osservato l'aumento del rischio di TEV durante il primo anno e persisteva. Se possibile, gli estrogeni deve essere interrotta almeno 4 a 6 settimane prima dell'intervento chirurgico di tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia, o durante i periodi di immobilizzazione prolungata. 2. Tumori maligni un. Cancro dell'endometrio: L'uso di estrogeni non bilanciati nelle donne con uteri intatta è stata associata ad un aumentato rischio di cancro dell'endometrio. Il rischio di cancro endometriale riportato tra le utilizzatrici di estrogeni non bilanciati è di circa 2 a 12 volte maggiore rispetto ai non utenti, e appare dipendente dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostrano un aumento significativo del rischio associato all'uso di estrogeni per meno di un anno. Il rischio maggiore sembra associato con l'uso prolungato, con aumento del rischio di 15 e 24 volte per 5 a 10 anni o più, e questo rischio persiste per 8 a oltre 15 anni dopo la terapia estrogenica è interrotto. sorveglianza clinica di tutte le donne che assumono combinazioni di estrogeni / progestinici è importante (vedi PRECAUZIONI). misure diagnostiche adeguate, tra cui prelievo endometriale, quando indicato, dovrebbero essere intraprese per escludere malignità in tutti i casi di non diagnosticata sanguinamento vaginale anormale persistente o ricorrente. Non ci sono prove che l'uso di estrogeni risultati naturali in un diverso profilo di rischio endometriale di estrogeni sintetici di dosi di estrogeni equivalente. Aggiungendo un progestinico alla terapia con estrogeni ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale. b. Cancro al seno: L'uso di estrogeni e progestinici da donne in post-menopausa è stata segnalata per aumentare il rischio di cancro al seno. Il processo fornendo più importanti informazioni clinico randomizzato su questo problema è Health Initiative (WHI) sottostudio delle donne di CE / MPA (vedi FARMACOLOGIA CLINICA: studi clinici). I risultati di studi osservazionali sono generalmente coerenti con quelli della sperimentazione clinica WHI e riportano alcuna variazione significativa nel rischio di cancro al seno tra diversi estrogeni o progestinici, dosi o vie di somministrazione. Il / MPA sottostudio CE del WHI ha riportato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che hanno preso CE / MPA per un follow-up medio di 5,6 anni. Studi osservazionali hanno anche riportato un aumento del rischio per la terapia di combinazione estrogeno / progestinico, e un aumento del rischio minore per gli estrogeni da soli la terapia, dopo diversi anni di utilizzo. Nello studio WHI e da studi osservazionali, l'eccesso di rischio aumenta con la durata di utilizzo. Da studi osservazionali, il rischio è apparso per tornare alla linea di base in circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre, studi osservazionali suggeriscono che il rischio di cancro al seno era maggiore, e divenne evidente in precedenza, con la terapia di combinazione estrogeno / progestinico rispetto agli estrogeni sola terapia. Nella / MPA sottostudio CE, il 26% delle donne ha riferito precedente uso di estrogeni da soli e / o estrogeni / progestinici terapia ormonale di combinazione. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, durante la sperimentazione clinica, il rischio relativo complessivo di cancro mammario invasivo era 1.24 (95% intervallo di confidenza 1,01-1,54), e il rischio assoluto generale era 41 vs 33 casi per 10.000 anni-donna , per CE / MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riferito di precedente uso di terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1.86, e il rischio assoluto è 46 vs 25 casi per 10.000 anni-donna, per CE / MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno segnalato alcun precedente uso di terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09, e il rischio assoluto è stata del 40 vs 36 casi per 10.000 anni-donna per CE / MPA rispetto al placebo. Nello stesso sottostudio, tumori al seno invasivo erano più grandi e diagnosticati in uno stadio più avanzato nel gruppo CE / MPA rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era raro, senza apparente differenza tra i due gruppi. Altri fattori prognostici quali sottotipo istologico, grado e stato dei recettori ormonali non differivano tra i due gruppi. L'uso di estrogeno e progestinico 'stato segnalato comportare un aumento mammografie anormali richiedono ulteriori valutazioni. Tutte le donne dovrebbero ricevere gli esami al seno ogni anno da un operatore sanitario ed eseguire seno auto-esami mensili. Inoltre, gli esami mammografici devono essere programmate in base all'età del paziente, i fattori di rischio ed i risultati mammografia precedenti. 3. demenza Nelle donne Health Initiative Memory Study (CAPRICCI), sono state studiate 4.532 donne in postmenopausa generalmente in buona salute a 65 anni di età e anziani, dei quali il 35% erano di 70 e 74 anni di età e il 18% erano 75 o più vecchio. Dopo un follow-up medio di 4 anni, 40 donne in trattamento con CE / MPA (1,8%, n = 2.229) e 21 donne nel gruppo placebo (0,9%, n = 2.303) ha ricevuto diagnosi di probabile demenza. Il rischio relativo per CE / MPA rispetto al placebo era 2,05 (95% intervallo di confidenza 1,21-3,48), ed era simile per le donne con e senza storie di uso di ormoni in menopausa prima capricci. Il rischio assoluto di probabile demenza per CE / MPA rispetto al placebo era 45 vs 22 casi per 10.000 anni-donna, e l'eccesso di rischio assoluto per CE / MPA era 23 casi per 10.000 anni-donna. Non è noto se questi risultati si applicano alle donne in postmenopausa più giovani (vedere FARMACOLOGIA CLINICA: Studi Clinici e precauzioni: Geriatric Usa). Non è noto se questi risultati si applicano a estrogeni sola terapia. 4. malattia della colecisti Un aumento da 2 a 4 volte il rischio di malattia della colecisti che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevevano estrogeni stato segnalato. 5. ipercalcemia somministrazione di estrogeni può portare a gravi ipercalcemia in pazienti con cancro al seno e metastasi ossee. In caso di ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e le misure appropriate adottate per ridurre il livello di calcio nel siero. PRECAUZIONI REAZIONI AVVERSE SOVRADOSAGGIO DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE FORNITURA INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE ESTRADIOLO compresse, USP Pannello di visualizzazione primaria - Cartone Pannello di visualizzazione primaria - Pouch
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