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Glucovance Glucovance & reg; (Metformina e gliburide HCl) Compresse contengono 2 farmaci anti-iperglicemici orali utilizzati nella gestione del diabete di tipo 2, gliburide e metformina cloridrato. Gliburide è un farmaco ipoglicemizzante orale della classe sulfonilurea. Il nome chimico per gliburide è 1 - [[p - [2- (5-cloro o - anisamido) etil] fenil] sulfonil] -3-ciclo-hexylurea. Glyburide è un bianco e composto biancastro cristallino con una formula molecolare di C 23 H 28 ClN 3 O 5 S e un peso molecolare di 494,01. La gliburide utilizzato in Glucovance ha una distribuzione delle dimensioni delle particelle del 25% il valore sotto la taglia non superiore a 6 & mu; m, il 50% il valore sotto la taglia non più di 7 al 10 & mu; m, e il 75% il valore sotto la taglia non più del 21 & mu; m. La formula di struttura è rappresentato qui di seguito. La metformina cloridrato è un farmaco ipoglicemizzante orale usato nel trattamento del diabete di tipo 2. La metformina cloridrato (N, N - dimethylimidodicarbonimidic diammide monocloridrato) non è chimicamente o farmacologicamente correlata alla sulfoniluree, tiazolidinedioni, o & alfa; inibitori della glucosidasi. È da bianco a compound off-cristallina bianca con una formula molecolare di C 4 H 12 ClN 5 (monocloridrato) e un peso molecolare di 165.63. Metformina cloridrato è facilmente solubile in acqua ed è praticamente insolubile in acetone, etere e cloroformio. Il pK a di metformina è 12.4. Il pH di una soluzione acquosa all'1% di metformina cloridrato è 6.68. La formula di struttura è come indicato: Glucovance è disponibile per la somministrazione orale in compresse contenenti 1,25 mg gliburide con 250 mg di metformina cloridrato, 2,5 mg gliburide con 500 mg di metformina cloridrato, e 5 mg gliburide con 500 mg di metformina cloridrato. Inoltre, ogni compressa contiene i seguenti eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone, croscarmellosa sodica e magnesio stearato. Le compresse sono rivestite con film, che prevede la differenziazione di colore. Glucovance - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Glucovance combina gliburide e metformina cloridrato, 2 agenti anti-iperglicemici con meccanismo d'azione complementare, per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2. Gliburide sembra abbassare il glucosio nel sangue acutamente stimolando il rilascio di insulina da parte del pancreas, un effetto che dipende dal funzionamento delle cellule beta nelle isole pancreatiche. Il meccanismo con cui gliburide abbassa il glucosio nel sangue durante la somministrazione a lungo termine non è stato chiaramente stabilito. Con la somministrazione cronica nei pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante nel sangue persiste nonostante un graduale declino nella risposta insulinica secretoria al farmaco. effetti extrapancreatici possono essere coinvolti nel meccanismo d'azione dei farmaci ipoglicemizzanti orali sulfonilurea. La metformina cloridrato è un agente ipoglicemizzante che migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2, che riduce la glicemia basale e post-prandiale. La metformina cloridrato diminuisce la produzione epatica di glucosio, diminuisce l'assorbimento intestinale del glucosio, e migliora la sensibilità all'insulina, aumentando captazione periferica di glucosio e l'utilizzo. farmacocinetica Assorbimento e biodisponibilità Glucovance In studi di biodisponibilità di Glucovance 2,5 mg / 500 mg e 5 mg / 500 mg, l'area media sotto la curva concentrazione plasmatica tempo (AUC) per la componente gliburide era rispettivamente 18% e il 7%, maggiore di quella del Micronase & reg ; marca di gliburide co-somministrato con metformina. La componente gliburide di Glucovance, quindi, non è bioequivalente al Micronase & reg ;. La componente metformina di Glucovance è bioequivalente a metformina somministrato in concomitanza con gliburide. In seguito alla somministrazione di una singola Glucovance 5 mg / 500 mg compresse sia con una soluzione di glucosio al 20% o una soluzione di glucosio al 20% con il cibo, non vi è stato alcun effetto del cibo sulla C max e un relativamente piccolo effetto del cibo sulla AUC del componente gliburide. La massima T per il componente gliburide stata ridotta da 7,5 ore a 2,75 ore con cibo rispetto allo stesso dosaggio della compressa somministrata a digiuno con una soluzione di glucosio 20%. Il significato clinico di un T max in precedenza per gliburide dopo il cibo non è noto. L'effetto del cibo sulla farmacocinetica della componente metformina è stata indeterminato. Glyburide studi monodose con Micronase & reg; compresse in soggetti normali mostrano un significativo assorbimento di gliburide entro 1 ora, i livelli di farmaco di picco a circa 4 ore, e bassi livelli, ma rilevabili a 24 ore. Significa livelli sierici di gliburide, come risulta dalle aree sotto la curva concentrazione sierica-tempo, aumenterà in proporzione agli aumenti corrispondenti dose. La bioequivalenza non è stata stabilita tra il Glucovance e prodotti gliburide un unico ingrediente. metformina cloridrato La biodisponibilità assoluta di 500 mg di metformina cloridrato compresse proposta a digiuno è approssimativamente il 50% al 60%. Studi con singole dosi orali di compresse di metformina 500 mg e 1500 mg e 850 mg a 2550 mg, indicano che vi è una mancanza di proporzionalità dosi con dosi crescenti, che è dovuto alla diminuzione dell'assorbimento piuttosto che una modifica di eliminazione. Il cibo diminuisce il grado di e ritarda leggermente l'assorbimento di metformina, come mostrato di circa un picco di concentrazione inferiore del 40% e il 25% in meno AUC nel plasma e 35 minuti di prolungamento del tempo al picco della concentrazione plasmatica dopo la somministrazione di una singola 850 mg compressa di metformina con il cibo, rispetto allo stesso dosaggio della compressa digiuno somministrato. La rilevanza clinica di queste diminuzioni è sconosciuta. Glyburide sulfoniluree si legano ampiamente alle proteine del siero. Cilindrata da Binding Protein siti di altri farmaci può portare ad una maggiore azione ipoglicemizzante. In vitro. Il legame proteico esibito da gliburide è prevalentemente non-ionico, mentre quella di altre sulfaniluree (clorpropamide, tolbutamide, tolazamide) è prevalentemente ionico. farmaci acidi, come fenilbutazone, warfarin, e salicilati, spostano le sulfoniluree ionici vincolante da proteine del siero in misura di gran lunga superiore alla gliburide vincolante non ionico. Non è stato dimostrato che questa differenza di legame con le proteine risultati in un minor numero di interazioni farmacologiche con le compresse di gliburide in uso clinico. metformina cloridrato Il volume apparente di distribuzione (V / F) di metformina dopo singole dosi orali di 850 mg in media 654 & plusmn; 358 L. La metformina è trascurabile legato alle proteine plasmatiche. La metformina in eritrociti, molto probabilmente in funzione del tempo. Al solito dosi cliniche e gli orari di dosaggio di metformina, le concentrazioni plasmatiche allo steady di metformina vengono raggiunte entro 24 a 48 ore e sono generalmente & lt; 1 & mu; g / mL. Durante gli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina non hanno superato 5 & mu; g / ml, anche alle dosi massime. Metabolismo ed eliminazione Glyburide La diminuzione della gliburide nel siero di individui sani è bifasico; l'emivita terminale è di circa 10 ore. Il principale metabolita della gliburide è il derivato 4-trans-idrossi. Un secondo metabolita, il derivato 3-cis-idrossi, si verifica anche. Questi metaboliti probabilmente non contribuiscano significativa azione ipoglicemizzante negli esseri umani dal momento che sono solo debolmente attiva (1/400 e 1/40 come attivo, rispettivamente, come gliburide) nei conigli. Glyburide è escreto sotto forma di metaboliti nella bile e nelle urine, circa il 50% per ciascuna via. Questa doppia via escretoria è qualitativamente diverso da quello delle altre sulfoniluree, che sono escreti principalmente nelle urine. metformina cloridrato Endovenose studi monodose in soggetti normali dimostrano che la metformina viene escreto immodificato nelle urine e non subisce metabolismo epatico (metaboliti sono stati identificati negli esseri umani), né escrezione biliare. La clearance renale (vedi Tabella 1) è pari a circa 3,5 volte maggiore rispetto clearance della creatinina, che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbita viene eliminata per via renale entro le prime 24 ore, con una eliminazione emivita plasmatica di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, suggerendo che la massa eritrocitaria può essere un compartimento di distribuzione. Popolazioni speciali I pazienti con diabete di tipo 2 studi a dosi multiple con gliburide in pazienti con diabete di tipo 2 dimostrano livello farmaco curve concentrazione-tempo simili a studi monodose, che indica nessun accumulo di droga nei depositi di tessuto. In presenza di una funzione renale normale, non ci sono differenze tra farmacocinetica singola o multipla dose di metformina tra i pazienti con diabete di tipo 2 e di soggetti normali (vedi tabella 1), né vi è alcun accumulo di metformina in entrambi i gruppi a solita clinica dosi. Nessuno studio di farmacocinetica sono stati condotti in pazienti con insufficienza epatica sia per gliburide e metformina. Non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica di gliburide in pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (sulla base di clearance della creatinina), plasma e sangue emivita di metformina è prolungata e la clearance renale è diminuita in proporzione alla diminuzione della clearance della creatinina (vedi Tabella 1; inoltre, vedi AVVERTENZE). Non ci sono informazioni sulla farmacocinetica di gliburide nei pazienti anziani. Dati limitati provenienti da studi di farmacocinetica controllati di metformina in soggetti anziani sani suggeriscono che la clearance plasmatica totale è diminuita, l'emivita è prolungata, e la Cmax è aumentata, rispetto a soggetti giovani sani. Da questi dati, sembra che il cambiamento nella farmacocinetica metformina con l'invecchiamento è principalmente rappresentato da un cambiamento di funzione renale (vedi tabella 1). il trattamento con metformina non deve essere iniziato nei pazienti & ge; 80 anni di età a meno che la misurazione della clearance della creatinina dimostra che la funzione renale non viene ridotta. Tabella 1: Selezionare Media (& plusmn; SD) Metformina parametri farmacocinetici seguito a singole o multiple dosi orali di metformina Oggetto Gruppi: Metformina dose al (numero di soggetti) La clearance renale (ml / min) un Tutte le dosi somministrate a digiuno, tranne i primi 18 dosi di studi a dosi multiple b picco di concentrazione plasmatica c tempo al picco di concentrazione plasmatica d SD = singoli risultati della dose e combinati (mezzi medi) di 5 studi: età media 32 anni (range 23- 59 anni) f studio cinetico fatto seguito la dose 19, dato il digiuno g soggetti anziani, età media 71 anni (range 65-81 anni) h CL cr = clearance della creatinina normalizzata alla superficie corporea di 1,73 m 2 Sani, adulti non diabetici: Dopo somministrazione di una singola GLUCOPHAGE orale & reg; (Metformina cloridrato) 500 mg compresse con il cibo, media geometrica metformina C max e AUC differiva & lt; 5% tra il 2 pazienti pediatrici di tipo diabetici (12-16 anni di età) e adulti sani al genere e peso-abbinato (20-45 anni di età), il tutto con funzione renale normale. Dopo la somministrazione di una singola compressa Glucovance orale con il cibo, a dosi normalizzate media geometrica gliburide C max e AUC in pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 (11-16 anni di età, n = 28, peso corporeo medio di 97 kg) differiva & lt; 6% dai valori storici in adulti sani. Non ci sono informazioni sugli effetti del sesso sulla farmacocinetica di gliburide. parametri farmacocinetici Metformina non differivano in modo significativo nei soggetti con o senza diabete di tipo 2 se analizzati in base al sesso (maschi = 19, femmine = 16). Allo stesso modo, in studi clinici controllati in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante della metformina è stata paragonabile nei maschi e nelle femmine. Non sono disponibili informazioni sulle differenze razziali nella farmacocinetica di gliburide. Non sono stati condotti studi di parametri farmacocinetici metformina in base alla razza. In studi clinici controllati con metformina nei pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante era paragonabile nei bianchi (n = 249), neri (n = 51), e gli ispanici (n = 24). Studi clinici I pazienti con controllo glicemico inadeguato in dieta e l'esercizio In una di 20 settimane, in doppio cieco, multicentrico statunitense sperimentazione clinica, per un totale di 806 pazienti farmaco-naive con diabete di tipo 2, la cui iperglicemia non è stata adeguatamente controllata con la dieta e l'esercizio (al basale glicemia a digiuno [FPG] & lt; 240 mg / dL, al basale di emoglobina A1c [HbA1c] tra il 7% e il 11%), sono stati randomizzati a ricevere una terapia iniziale con il placebo, 2,5 mg gliburide, 500 mg di metformina, Glucovance 1,25 mg / 250 mg, o Glucovance 2,5 mg / 500 mg. Dopo 4 settimane, la dose è stata progressivamente aumentata (fino a 8 settimane di visita) per un massimo di 4 compresse al giorno come necessario per raggiungere un obiettivo di glicemia a digiuno di 126 mg / dL. dati degli studi a 20 settimane sono riassunti nella Tabella 2. Tabella 2: con placebo e Trial controllato condotto su Glucovance in pazienti con controllo glicemico inadeguato in dieta e l'esercizio: Sintesi dei dati degli studi a 20 settimane compresse gliburide 2.5 mg Il trattamento con Glucovance portato a riduzione significativamente maggiore nel HbA1c e del glucosio plasmatico postprandiale (PPG) rispetto al gliburide, metformina, o placebo. Inoltre, la terapia Glucovance ha comportato una maggiore riduzione della glicemia a digiuno rispetto a gliburide, metformina, o placebo, ma le differenze da gliburide e metformina non ha raggiunto la significatività statistica. Le variazioni del profilo lipidico associato al trattamento Glucovance erano simili a quelli osservati con gliburide, metformina e placebo. Lo studio in doppio cieco, controllato con placebo descritto in precedenza di iscrizione limitato ai pazienti con HbA1c & lt; 11% o FPG & lt; 240 mg / dL. pazienti esaminati non ammissibili per il primo processo a causa di HbA1c e / o FPG superiore a questi limiti sono stati trattati direttamente con Glucovance 2,5 mg / 500 mg in un open-label, il protocollo non controllata. In questo studio, 3 su 173 pazienti (1.7%) hanno interrotto a causa della risposta terapeutica inadeguata. Dall'altra parte del gruppo di 144 pazienti che hanno completato 26 settimane di trattamento, 1c media HbA è stato ridotto da una linea di base del 10,6% al 7,1%. La linea di base FPG media è stata di 283 mg / dL e ridotto a 164 e 161 mg / dL dopo 2 e 26 settimane, rispettivamente. La dose titolata finale media di Glucovance era 7.85 mg / 1569 mg (equivalente a circa 3 Glucovance 2,5 mg / 500 mg compresse al giorno). I pazienti con controllo glicemico inadeguato in sulfonilurea solo In una di 16 settimane, in doppio cieco, con controllo attivo degli Stati Uniti studio clinico, per un totale di 639 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati (media HbA basale 1c 9,5%, media al basale FPG 213 mg / dL) durante il trattamento con a almeno la metà della dose massima di una sulfonilurea (ad esempio, gliburide 10 mg, glipizide 20 mg) sono stati randomizzati a ricevere gliburide (dose fissa, 20 mg), metformina (500 mg), Glucovance 2,5 mg / 500 mg, o Glucovance 5 mg / 500 mg. Le dosi di metformina e Glucovance è stata titolata fino ad un massimo di 4 compresse al giorno come necessario per raggiungere FPG & lt; 140 mg / dL. dati degli studi a 16 settimane sono riassunti nella Tabella 3. Tabella 3: Glucovance in pazienti con controllo glicemico inadeguato in sulfonilurea solo: Sintesi dei dati degli studi a 16 settimane Glyburide 5 mg Metformina 500 mg compresse Glucovance 2,5 mg / 500 mg compresse Dopo 16 settimane, non vi è stato alcun cambiamento significativo nella 1c media HbA nei pazienti randomizzati a gliburide o terapia con metformina. Il trattamento con Glucovance a dosi fino a 20 mg / 2000 mg al giorno determinato significativo abbassamento di HbA1c. FPG e PPG dal basale rispetto a gliburide e metformina da sola. L'aggiunta dei tiazolidinedioni a Glucovance Therapy In una di 24 settimane, in doppio cieco, multicentrico statunitense studio clinico, i pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati attuale terapia ipoglicemizzante orale (sia in monoterapia o terapia di combinazione) sono stati passati ad aprire etichette Glucovance 2,5 mg / 500 mg compresse e titolati ad una dose massima giornaliera di 10 mg a 2000 mg /. Un totale di 365 pazienti non adeguatamente controllati (HbA1c & gt; 7,0% e & le; 10%) dopo 10 a 12 settimane di una dose Glucovance giornaliera di almeno 7,5 mg / 1500 mg sono stati randomizzati a ricevere terapia aggiuntiva con rosiglitazone 4 mg o placebo una volta al giorno. Dopo 8 settimane, la dose di rosiglitazone è stato aumentato a un massimo di 8 mg al giorno come necessario per raggiungere un target medio di glucosio giornaliera di 126 mg / dL o HbA1c & lt; il 7%. dati degli studi a 24 settimane o l'ultima visita prima sono riassunti nella Tabella 4. Tabella 4: effetti dell'aggiunta di Rosiglitazone o placebo in pazienti trattati con Glucovance in una prova di 24 settimane un Rettificato per la linea di base significa differenza b p & lt; 0,001 Media finale Dose Glucovance Rosiglitazone 10 mg / 1992 mg 0 mg 9.6 mg / 1914 mg 7.4 mg L'emoglobina A1c Differenza rispetto al placebo un Glicemia a digiuno Basale (mg / dL) Differenza rispetto al placebo un Peso corporeo variazione media dal basale Finale HbA1c di distribuzione (%) Per i pazienti che non hanno ottenuto un adeguato controllo glicemico con Glucovance, l'aggiunta di rosiglitazone, rispetto al placebo, ha determinato significativo abbassamento di HbA1c e di glicemia a digiuno. Indicazioni e impiego per Glucovance Glucovance (Glyburide e metformina HCl) compresse è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete di tipo 2. Controindicazioni Glucovance è controindicato in pazienti con: 1. malattia renale o disfunzione renale (ad esempio, come suggerito da livelli sierici di creatinina & ge; 1.5 mg / dl [maschi], e GE; 1.4 mg / dl [femmine], o clearance della creatinina anomala) che possono anche derivare da patologie quali cardiovascolari crollo (shock), infarto miocardico acuto, e la setticemia (vedi avvertenze e precauzioni). 2. Ipersensibilità alla metformina cloridrato o gliburide. 3. acuta o acidosi metabolica cronica, tra cui chetoacidosi diabetica, con o senza coma. chetoacidosi diabetica dovrebbero essere trattati con insulina. 4. La somministrazione concomitante di bosentan. Glucovance deve essere temporaneamente interrotto nei pazienti sottoposti a studi radiologici che coinvolgono somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati, perché l'uso di tali prodotti può comportare l'alterazione della funzione renale acuta. (Vedi anche PRECAUZIONI.) Avvertenze metformina cloridrato L'acidosi lattica è una rara, ma grave, complicanza metabolica che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina durante il trattamento con Glucovance (Glyburide e metformina HCl) compresse; quando si verifica, è fatale in circa il 50% dei casi. L'acidosi lattica può verificarsi anche in associazione con una serie di condizioni fisiopatologiche, tra cui il diabete mellito, e ogni volta che vi sia una significativa ipoperfusione tissutale e ipossiemia. L'acidosi lattica è caratterizzata da elevati livelli di lattato nel sangue (& gt; 5 mmol / L), diminuzione del pH del sangue, disturbi elettrolitici con un aumento del gap anionico, e un aumento del rapporto lattato / piruvato. Quando la metformina è implicato come causa di acidosi lattica, i livelli plasmatici di metformina & gt; 5 & mu; g / ml sono generalmente trovata. L'incidenza di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina cloridrato è molto bassa (circa 0,03 casi / 1000 pazienti-anno, con circa 0.015 casi mortali / 1000 anni-paziente). In più di 20.000 pazienti-anno di esposizione a metformina negli studi clinici, non vi sono state segnalazioni di acidosi lattica. I casi segnalati si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale significativa, tra cui la malattia sia intrinseca renale e ipoperfusione renale, spesso nel contesto di molteplici problemi chirurgici / medici concomitanti e più farmaci concomitanti. I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che necessitano di trattamento farmacologico, in particolare quelli con insufficienza cardiaca congestizia instabile o acuta che sono a rischio di ipoperfusione e ipossiemia, sono ad aumentato rischio di acidosi lattica. Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado di disfunzione renale e l'età del paziente. Il rischio di acidosi lattica può, pertanto, essere notevolmente diminuita di un controllo regolare della funzione renale nei pazienti che assumevano metformina e con l'uso della dose minima efficace di metformina. In particolare, il trattamento degli anziani dovrebbe essere accompagnata da un attento monitoraggio della funzione renale. trattamento Glucovance non deve essere iniziato nei pazienti & ge; 80 anni di età a meno che la misurazione della clearance della creatinina dimostra che la funzione renale non viene ridotta, in quanto questi pazienti sono più suscettibili allo sviluppo di acidosi lattica. Inoltre, Glucovance deve essere prontamente sospesa in presenza di qualsiasi condizione associata con ipossiemia, disidratazione, o sepsi. A causa della funzionalità epatica compromessa può limitare in modo significativo la capacità di eliminare il lattato, Glucovance deve essere generalmente evitato nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio della malattia epatica. I pazienti devono essere avvertiti contro l'eccessiva assunzione di alcol, acuta o cronica, quando prende Glucovance, dal momento che l'alcol potenzia gli effetti della metformina cloridrato sul metabolismo del lattato. Inoltre, Glucovance deve essere temporaneamente interrotta prima di qualsiasi studio radiocontrast intravascolare e per qualsiasi intervento chirurgico (vedi anche PRECAUZIONI). L'insorgenza di acidosi lattica spesso è sottile, e accompagnato solo da sintomi non specifici come malessere, mialgie, distress respiratorio, aumentando sonnolenza, e non specifici disturbi addominali. Ci possono essere associati ipotermia, ipotensione, e bradiaritmie resistenti con più acidosi marcata. Il paziente e il medico del paziente devono essere informati della possibile importanza di tali sintomi e il paziente dovrebbe essere incaricato di informare il medico immediatamente se si verificano (vedi anche PRECAUZIONI). Glucovance deve essere sospeso fino a quando è chiarita la situazione. elettroliti sierici, chetoni, glucosio nel sangue, e se indicato, pH del sangue, livelli di lattato, e anche metformina nel sangue livelli possono essere utili. Una volta che un paziente è stabilizzato con un qualsiasi livello di dose di Glucovance, sintomi gastrointestinali, che sono comuni durante l'inizio della terapia con metformina, è improbabile che siano correlati al farmaco. Più tardi comparsa di sintomi gastrointestinali potrebbe essere dovuto ad acidosi lattica o altre malattie gravi. Livelli di digiuno lattato plasmatico venoso sopra del limite superiore della norma ma inferiore a 5 mmol / L in pazienti che assumono Glucovance non indica necessariamente imminente acidosi lattica e può essere spiegabile da altri meccanismi, come il diabete o obesità scarsamente controllato, attività fisica, o problemi tecnici di manipolazione dei campioni. (Vedi anche PRECAUZIONI.) L'acidosi lattica deve essere sospettata in ogni paziente diabetico con acidosi metabolica manca evidenza di chetoacidosi (chetonuria e chetonemia). L'acidosi lattica è una emergenza medica che deve essere trattata in ambiente ospedaliero. In un paziente con acidosi lattica che sta prendendo Glucovance, il farmaco deve essere interrotto immediatamente e misure generali di supporto prontamente istituito. Poiché la metformina cloridrato è dializzabile (con una distanza di fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche), si raccomanda pronta emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulato. Tale gestione si traduce spesso in rapida inversione di sintomi e di recupero. (Vedere anche CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI.) AVVERTENZA SPECIALE SU RISCHIO MAGGIORE di mortalità cardiovascolare La somministrazione di farmaci ipoglicemizzanti orali è stata riportata essere associata con un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con sola dieta o dieta più insulina. Questo avviso si basa sullo studio condotto dal gruppo di programmi dell'Università Diabetes (UGDP), uno studio prospettico clinico a lungo termine volto a valutare l'efficacia dei farmaci ipoglicemizzanti nel prevenire o ritardare le complicanze vascolari nei pazienti con diabete non insulino-dipendente . Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a 1 dei 4 gruppi di trattamento (Diabetes 19 (Suppl 2):. 747-830, 1970). UGDP riferito che i pazienti trattati per 5 a 8 anni con dieta più una dose fissa di tolbutamide (1,5 g al giorno) ha avuto un tasso di mortalità cardiovascolare circa 2 & frac12; volte quella dei pazienti trattati con la sola dieta. Un aumento significativo della mortalità totale non è stata osservata, ma l'uso di tolbutamide è stato interrotto in base all'aumento della mortalità cardiovascolare, limitando così la possibilità per lo studio a mostrare un aumento della mortalità generale. Nonostante polemiche per quanto riguarda l'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e benefici di gliburide e di modi alternativi di terapia. Anche se solo 1 farmaco della classe sulfonilurea (tolbutamide) è stato incluso in questo studio, è prudente dal punto di vista della sicurezza di prendere in considerazione che questo avvertimento può applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemizzanti in questa classe, in considerazione delle loro somiglianze nel modo di azione e struttura chimica. Precauzioni Generale Non ci sono stati studi clinici che stabiliscono prova conclusiva della riduzione del rischio macrovascolare con Glucovance o di qualsiasi altro farmaco antidiabetico. L'ipoglicemia Glucovance è capace di produrre ipoglicemia o sintomi ipoglicemici pertanto corretta selezione dei pazienti, il dosaggio e le istruzioni sono importanti per evitare potenziali episodi ipoglicemici. Il rischio di ipoglicemia aumenta quando apporto calorico è carente, quando un intenso esercizio fisico non è compensato dai supplementazione calorica, o durante l'uso concomitante con altri agenti ipoglicemizzanti o etanolo. Insufficienza renale o epatica può causare livelli di farmaco elevati di entrambi gliburide e metformina cloridrato, e l'insufficienza epatica può anche diminuire la capacità gluconeogenici, entrambi i quali aumentano il rischio di reazioni ipoglicemiche. I pazienti anziani, debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica o ipofisaria o intossicazione da alcol sono particolarmente suscettibili agli effetti ipoglicemici. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e le persone che stanno assumendo farmaci beta-bloccanti adrenergici. anemia emolitica Il trattamento di pazienti con glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) con sulfoniluree può portare ad anemia emolitica. Perché Glucovance appartiene alla classe delle sulfoniluree, deve essere usata cautela nei pazienti con deficit di G6PD e un'alternativa non sulfonilurea deve essere presa in considerazione. Nelle segnalazioni postmarketing, anemia emolitica è stata riportata anche in pazienti che non hanno conosciuto deficit di G6PD. Monitoraggio della funzione renale La metformina è noto per essere sostanzialmente escreta per via renale, e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di compromissione della funzione renale. Così, i pazienti con livelli di creatinina sierica al di sopra del limite superiore del valore normale per la loro età non dovrebbero ricevere Glucovance. Nei pazienti con età avanzata, Glucovance deve essere attentamente titolato per stabilire la dose minima per un adeguato effetto glicemico, perché l'invecchiamento è associato con ridotta funzionalità renale. Nei pazienti anziani, in particolare quelli & ge; 80 anni di età, la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente e, in generale, Glucovance non deve essere titolato fino alla dose massima (vedi AVVERTENZE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Prima di iniziare la terapia Glucovance e almeno una volta all'anno da allora in poi, la funzione renale deve essere valutato e verificato come normale. In pazienti in cui è anticipato lo sviluppo di disfunzione renale, la funzione renale deve essere valutata con maggiore frequenza e Glucovance interrotto se evidenza di insufficienza renale è presente. L'utilizzo di farmaci concomitanti che possono influire sulla funzionalità renale o metformina disposizione trattamenti concomitanti (s) che possono influire sulla funzionalità renale o provocare cambiamenti significativi emodinamica o possono interferire con la disposizione di metformina, come ad esempio farmaci cationici che sono eliminati attraverso secrezione tubulare renale (vedere PRECAUZIONI: interazioni farmacologiche), deve essere usato con cautela. studi radiologici che prevedono l'uso di materiali intravascolari iodati di contrasto (ad esempio, urogram per via endovenosa, colangiografia endovenosa, angiografia, e la tomografia computerizzata (TC) con mezzi di contrasto intravascolari) studi di contrasto intravascolari con materiali iodati può portare ad alterazioni della funzione renale acuta e sono state associate con acidosi lattica in pazienti trattati con metformina (vedere CONTROINDICAZIONI). Pertanto, nei pazienti in cui tale studio è previsto, Glucovance deve essere temporaneamente interrotto al momento della o prima della procedura, e trattenuto per 48 ore successive alla procedura e rifondato solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale . gli stati di ipossia collasso cardiovascolare (shock) da qualsiasi causa, insufficienza cardiaca congestizia acuta, infarto miocardico acuto, e di altre condizioni caratterizzate da ipossiemia sono stati associati con acidosi lattica e può anche causare azotemia prerenale. Quando tali eventi si verificano in pazienti in terapia Glucovance, il farmaco deve essere prontamente interrotto. Procedure chirurgiche La terapia Glucovance dovrebbe essere temporaneamente sospesa per qualsiasi procedura chirurgica (ad eccezione delle procedure minori non associati con l'assunzione limitata di cibo e liquidi) e non deve essere ripresa fino assunzione orale del paziente ha ripreso e la funzione renale è stata valutata come normale. L'assunzione di alcool L'alcol è noto per potenziare l'effetto della metformina sul metabolismo lattato. I pazienti, quindi, dovrebbero essere avvertiti di evitare l'eccessiva assunzione di alcol, acuta o cronica, mentre riceve Glucovance. Grazie al suo effetto sulla capacità gluconeogenic del fegato, alcol può anche aumentare il rischio di ipoglicemia. compromissione della funzionalità epatica Dal momento che la funzione epatica è stata associata con alcuni casi di acidosi lattica, Glucovance deve essere generalmente evitato nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio della malattia epatica. I livelli di vitamina B12 In studi clinici controllati con metformina di 29 settimane la durata, una diminuzione a livelli subnormali di precedenza siero normale di vitamina B 12. senza manifestazioni cliniche, è stata osservata in circa il 7% dei pazienti. Tale diminuzione, forse a causa di interferenze con B 12 assorbimento dal B 12 - intrinsic complesso fattore è, tuttavia, molto raramente associata ad anemia e sembra essere rapidamente reversibile con la sospensione della metformina o vitamina B 12 supplementazione. Misurazione dei parametri ematologici su base annua è consigliato nei pazienti trattati con metformina e eventuali anomalie apparenti deve essere adeguatamente studiata e gestita (vedi PRECAUZIONI: Test di laboratorio). Alcuni individui (quelli con inadeguato di vitamina B 12 o di calcio assunzione o assorbimento) sembrano essere predisposti a sviluppare sotto della norma di vitamina B 12 livelli. In questi pazienti, di routine nel siero di vitamina B 12 misure a 2- a intervalli di 3 anni possono essere utili. Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente controllato con metformina che sviluppa anomalie di laboratorio o malattia clinica (soprattutto vaghi e mal definiti malattia) dovrebbero essere valutati tempestivamente per la prova di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti sierici e chetoni, glicemia e, se indicato, pH del sangue, lattato, piruvato, e livelli di metformina. In caso di qualsiasi forma di acidosi, Glucovance deve essere sospeso immediatamente e le altre appropriate misure correttive (vedi anche AVVERTENZE). L'aggiunta dei tiazolidinedioni a Glucovance Therapy L'ipoglicemia I pazienti trattati con Glucovance in combinazione con un tiazolidinedione possono essere a rischio di ipoglicemia. L'aumento di peso L'aumento di peso è stato visto con l'aggiunta di rosiglitazone a Glucovance, simile a quello riportato per la terapia tiazolidinedione da solo. effetti epatici Quando un tiazolidinedione viene utilizzato in combinazione con Glucovance, il controllo periodico dei test di funzionalità epatica deve essere eseguita in conformità con le raccomandazioni etichettati per il tiazolidinedione. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici di modi alternativi di terapia Glucovance e. Dovrebbero anche essere informati circa l'importanza di aderenza alle istruzioni dietetiche; un programma di esercizio fisico regolare; e test regolari di glucosio nel sangue, l'emoglobina glicosilata, funzione renale, e dei parametri ematologici. I rischi di acidosi lattica associata alla terapia con metformina, i suoi sintomi e le condizioni che predispongono al suo sviluppo, come indicato nelle segnalazioni e nelle sezioni precauzioni, dovrebbero essere spiegati ai pazienti. I pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente Glucovance e prontamente informare il proprio medico di salute se iperventilazione inspiegabile, mialgia, malessere, sonnolenza insolita, o altri sintomi non specifici si verificano. Una volta che un paziente è stabilizzato con un qualsiasi livello di dose di Glucovance, sintomi gastrointestinali, che sono comuni durante l'inizio della terapia con metformina, è improbabile che siano correlati al farmaco. Più tardi comparsa di sintomi gastrointestinali potrebbe essere dovuto ad acidosi lattica o altre malattie gravi. I rischi di ipoglicemia, i suoi sintomi e trattamento, e le condizioni che predispongono al suo sviluppo devono essere spiegati ai pazienti e familiari responsabili. I pazienti devono essere informati contro l'eccessiva assunzione di alcol, acuta o cronica, mentre riceve Glucovance. (Vedere Informazioni paziente stampato sotto). Test di laboratorio Periodico glicemia a digiuno (FBG) e le misure di HbA1c dovrebbero essere eseguiti per monitorare la risposta terapeutica. monitoraggio iniziale e periodico dei parametri ematologici (indici ad esempio, di emoglobina / ematocrito e globuli rossi) e la funzionalità renale (creatinina sierica) deve essere eseguita, almeno su base annua. Mentre anemia megaloblastica raramente è stato visto con la terapia con metformina, se questo si sospetta, la carenza di vitamina B 12 deve essere escluso. Interazioni farmacologiche Alcuni farmaci tendono a produrre iperglicemia e possono portare alla perdita di controllo della glicemia. Questi farmaci comprendono tiazidi e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, prodotti della tiroide, gli estrogeni, contraccettivi orali, la fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici, dei canali del calcio farmaci bloccanti, e isoniazide. Una possibile interazione tra gliburide e ciprofloxacina, un antibiotico fluorochinolone, è stata riportata, con un conseguente potenziamento dell'azione ipoglicemizzante di gliburide. Il meccanismo di questa interazione non è noto. Una potenziale interazione tra miconazolo orale e ipoglicemizzanti orali che portano a ipoglicemia grave è stato riportato. Se questa interazione si verifica anche con le preparazioni per via endovenosa, topica, o vaginali di miconazolo non è noto. Furosemide nifedipina Altro Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Gravidanza Effetti teratogeni: Gravidanza Categoria B Glyburide Questo è stato riportato più frequentemente con l'uso di agenti con prolungati emivita. Le madri che allattano uso pediatrico Usa Geriatric Reazioni avverse Glucovance L'ipoglicemia sovradosaggio Glyburide Un attento monitoraggio deve continuare fino a quando il medico è assicurato che il paziente è fuori pericolo. Le reazioni ipoglicemiche gravi con coma, convulsioni, o altri danni neurologici si verificano di rado, ma costituiscono le emergenze mediche che richiedono un ricovero immediato. Se coma ipoglicemico viene diagnosticata o sospetta, il paziente dovrebbe essere data una rapida iniezione endovenosa di concentrati (50%), soluzione di glucosio. Questo dovrebbe essere seguita da una infusione continua di una soluzione di glucosio più diluita (10%) ad un tasso che manterrà il glucosio nel sangue al livello superiore a 100 mg / dL. I pazienti devono essere attentamente monitorati per un minimo di 24 a 48 ore, dal momento che l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un iniziale recupero. Quando colesevelam viene somministrato con gliburide, la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale al gliburide è ridotta. Popolazioni specifico paziente (Vedi AVVERTENZE.) CONSERVAZIONE [Vedi USP controllato temperatura ambiente.] Q6. &Toro; dolore muscolare insolita; problema respiratorio; sentire freddo; L'acidosi lattica è una emergenza medica che deve essere trattata in un ospedale.
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